談質(zhì)子泵抑制劑在胃癌治療中的作用及機制論文

　　胃癌是中國高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，隨著(zhù)手術(shù)、化學(xué)治療、生物治療等技術(shù)的開(kāi)展，使部分中晚期患者可獲得較長(cháng)的帶瘤生存時(shí)間。這些患者常因伴發(fā)消化道出血、上腹不適、反酸或由化學(xué)治療導致的不良反應而接受較長(cháng)期的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)輔助治療，并獲得了較好的對癥治療效果。但長(cháng)期使用PPI，可能會(huì )通過(guò)促進(jìn)胃泌素分泌等途徑誘導胃黏膜細胞的增生與癌變，因此，目前對于PPI在胃癌治療中的作用存在較大爭議，本文就此作一綜述。

　　1 PPI的作用機制及臨床運用

　　質(zhì)子泵是胃黏膜壁細胞的光面管泡及泌酸小管膜上一類(lèi)H+ -K+ -ATP酶，是壁細胞泌酸的主要功能單位。PPI進(jìn)入壁細胞的微管、微囊等酸性環(huán)境后分解為次磺酰胺類(lèi)化合物，與質(zhì)子泵α-亞單位上的半胱氨酸的巰基共價(jià)結合形成二硫鍵，導致其空間構象改變而失活，進(jìn)而強烈抑制其泌酸功能。PPI被廣泛應用于消化性潰瘍、胃食管反流等疾病并獲得良好的效果。目前其適應證包括：(1)與抗生素配伍抗幽門(mén)螺桿菌(Hp)治療;(2)消化性潰瘍和胃炎的抑酸治療;(3)胃食管反流病的治療;(4)上消化道出血的止血治療;(5)Zollinger-Ellison綜合征;(6)功能性胃腸病的輔助治療;(7)預防應激性潰瘍出血的治療;(8)用于減輕惡性腫瘤由于放射治療、化學(xué)治療引起的不良反應;(9)其他需要抑制胃酸和胃液分泌的情況，如急性胰腺炎、腸梗阻、胃瘺、腸瘺等。

　　2 PPI過(guò)度使用及其安全性評價(jià)

　　PPI因其確切的抑酸效果有效控制了適應人群的相關(guān)癥狀，但近年來(lái)在臨床上逐漸出現了過(guò)度使用的趨勢。美國和加拿大學(xué)者的調查發(fā)現，有超過(guò)半數的住院患者在住院期間和出院后接受PPI治療，而其中僅有39.0%～54.1%的患者符合PPI治療指征。中國尚缺乏全國性的PPI使用調查結果，但就部分地區和醫院的統計情況而言，形式不容樂(lè )觀(guān)。有研究對杭州地區2009年至2011年P(guān)PI的使用進(jìn)行了抽樣統計，結果顯示PPI使用量呈逐年快速遞增趨勢。處方科室中消化內科、普通外科、心內科、腫瘤科位于前列，其中循證醫學(xué)依據不夠強的處方理由包括針對長(cháng)期服用阿司匹林或糖皮質(zhì)激素需要PPI降低其胃腸道損傷，預防外科手術(shù)所引起的應激性潰瘍等。

　　由于PPI抑制酸分泌通常僅是對某一疾病的對癥處理，需要較長(cháng)期維持使用才能達到治療效果，但中長(cháng)期使用PPI所引起的安全性問(wèn)題已經(jīng)逐漸顯現。有研究表明，長(cháng)期使用PPI可能通過(guò)改變胃腸道微生態(tài)、影響維生素和金屬離子吸收、反饋性高胃泌素血癥、增加特殊細菌的感染概率、骨質(zhì)和鈣代謝失調、腎小管功能改變等途徑對人體形成緩慢或潛在的影響。由PPI所造成的胃腸道細菌過(guò)度繁殖、低鎂血癥、鈣缺失和骨密度下降、維生素缺乏、缺鐵性和營(yíng)養性貧血等病例也逐步被認識和報道。此外，由于PPI通過(guò)細胞色素P450 CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝臟代謝，從而對細胞色素P450同工酶產(chǎn)生競爭性抑制作用，這可能影響到多種藥物的代謝。氯吡格雷曾是這一問(wèn)題的集中體現，由于PPI抑制了氯吡格雷代謝途徑中所必須的CYP2C19活性，影響了氯吡格雷對于冠心病抗凝治療的效果，從而引起學(xué)術(shù)界的廣泛討論。此類(lèi)情況也見(jiàn)于對安定、環(huán)己巴比妥、非類(lèi)固醇類(lèi)激素等藥物和內源性物質(zhì)代謝的影響。

　　3 PPI在胃癌治療中的利弊探討

　　PPI普遍應用于治療胃癌伴發(fā)的'消化道出血、反酸、上腹不適以及預防由放射、化學(xué)治療導致的胃黏膜損傷等。研究發(fā)現PPI具有抗炎、抗氧化、抗突變、誘導凋亡等抑制腫瘤生長(cháng)的作用。PPI一方面對瘤體旁或瘤體內炎性細胞所表達的質(zhì)子泵具有抑制作用，可以減少中性粒細胞所介導的炎性反應，另一方面它還可以通過(guò)抑制血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)、血管細胞間黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)表達，阻斷血管內皮細胞依賴(lài)性的中性粒細胞黏附而發(fā)揮抗炎作用。胃癌細胞膜和溶酶體膜上還存在一類(lèi)PPI的靶效應器——空泡型質(zhì)子泵(V-ATPases)和線(xiàn)粒體型質(zhì)子泵(M-ATPases)，它們參與了細胞質(zhì)基質(zhì)與細胞外H+ 梯度的形成，這對于腫瘤細胞酸性微環(huán)境的形成至關(guān)重要，酸性環(huán)境形成障礙將影響到腫瘤細胞的無(wú)氧代謝進(jìn)程，并誘導其凋亡。研究還發(fā)現，PPI可以通過(guò)影響細胞外和溶酶體內的pH，增加順鉑、長(cháng)春新堿等細胞毒性藥物在細胞內的滯留時(shí)間，從而產(chǎn)生更強的殺傷效果。

　　盡管PPI在上述研究中展現了部分抗癌效應，但同時(shí)也存在不同的觀(guān)點(diǎn)，目前對于長(cháng)期使用PPI與胃癌發(fā)生、發(fā)展和侵襲的關(guān)系并不明確。病理資料證實(shí)，長(cháng)期接受PPI治療的患者會(huì )發(fā)生胃體腺萎縮或胃竇炎性反應向胃體擴展，并形成萎縮和假幽門(mén)腺化生，如在合并Hp 感染的情況下更易出現腸上皮化生和不典型增生。Hp 感染的蒙古沙鼠模型也證實(shí)，PPI攝入可以增加胃黏膜的萎縮進(jìn)程和胃腺癌的發(fā)生率。有研究還認為即使不考慮Hp 感染的因素，PPI中長(cháng)期攝入也會(huì )提高腸上皮化生、萎縮性胃炎和上皮內瘤變的發(fā)生率。PPI對胃癌發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用被認為與胃底體腺體增生、維生素和微量元素攝入障礙、胃腔內雜菌生長(cháng)致亞硝酸鹽濃度增加等因素有關(guān)。針對PPI可能存在的潛在致癌作用，Schneider等對接受PPI治療240 d以上的61 684例患者進(jìn)行了觀(guān)察，經(jīng)過(guò)547 020人年的密切隨訪(fǎng)后發(fā)現，PPI使用人群中胃、肝臟、結腸、胰腺和小腸腫瘤的發(fā)生率并沒(méi)有顯著(zhù)改變，因此認為目前尚沒(méi)有足夠的證據支持PPI的致癌作用。

　　4 胃泌素在胃癌接受PPI治療中的作用

　　由于長(cháng)期使用PPI的患者幾乎不可避免出現血清胃泌素的升高，正確認識高胃泌素血癥對胃癌的影響有助于評價(jià)PPI在胃癌治療中的作用。胃泌素是一種主要由胃竇G細胞分泌的重要的胃腸激素，它主要通過(guò)與膽囊收縮素2型受體(CCK2R)結合發(fā)揮其生物學(xué)效應。胃泌素可通過(guò)與胃底泌酸黏膜中的腸嗜鉻樣(ECL)細胞的CCK2R結合，促進(jìn)組胺的釋放，并導致壁細胞分泌鹽酸。此外，胃泌素對胃黏膜上皮細胞具有營(yíng)養作用，能促進(jìn)胃和近端小腸的ECL細胞以及移形區的胃壁細胞增殖與分化。研究表明，胃泌素還可以作為一種多向轉錄激活物，介導與細胞分裂、侵襲、血管生成以及抗凋亡相關(guān)的基因活化，在細胞獲得惡性分化潛能中起了重要作用。因此，異常升高的胃泌素與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

　　原發(fā)性的胃泌素瘤、Hp 感染和長(cháng)期使用PPI等均是導致胃泌素升高的重要因素，也被認為是潛在的致瘤因素之一。Jianu等報道，在2例使用PPI 12～13年的胃食管反流病患者的泌酸區黏膜中發(fā)現有實(shí)質(zhì)性腫塊，經(jīng)組織學(xué)檢查確認為分化良好的神經(jīng)內分泌腫瘤。此外，有研究發(fā)現長(cháng)期使用PPI后，患者胃壁泌酸區黏膜的活組織檢查發(fā)現ECL細胞增生，但停用PPI后腫瘤有所縮小，ECL細胞增生也有轉歸，因此推測PPI引起的高胃泌素血癥可能在人體中誘發(fā)類(lèi)癌。

　　也有部分研究認為PPI在誘發(fā)高胃泌素血癥的同時(shí)能夠阻斷胃泌素的致癌作用。韓國學(xué)者將APCMin/+ 小鼠分成3組，分別給予胃泌素、PPI、胃泌素+PPI，對比觀(guān)察各組腸息肉形成及分子表達變化，研究發(fā)現胃泌素組小鼠腸息肉形成明顯增加，而胃泌素+PPI組與之相比較則腸息肉的形成明顯減少;PPI組和胃泌素+PPI組中β-catenin磷酸化明顯增強，其核移位受抑制并伴隨有p38 MARK信號通路阻斷、CD31、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達下調。體外實(shí)驗還發(fā)現，PPI能夠抑制胃泌素與CCK2R 的結合，進(jìn)而阻斷β-catenin信號途徑相關(guān)的細胞增殖活性，從而認為PPI具有抑制胃泌素的致癌作用。

　　5 COX-2在PPI/胃泌素影響

　　胃癌通路中的分析PPI/胃泌素對胃癌的影響涉及到部分已被確認的涉癌相關(guān)蛋白酶類(lèi)和信號通路。COX-2作為一種誘導型代謝酶，一般在炎性因子、生長(cháng)因子以及腫瘤激活物的刺激下被大量誘導表達，促進(jìn)花生四烯酸轉化為前列腺素和類(lèi)花生酸。COX-2在包括胃癌等惡性腫瘤中呈現持續的高表達狀態(tài)，并且與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、血管生成、免疫逃逸有關(guān)，被認為是影響胃癌預后的一個(gè)獨立危險因素。有研究發(fā)現，Hp 感染引起血清胃泌素水平升高會(huì )伴隨COX-2 的表達增強;在CagA 陽(yáng)性的胃癌組織中也發(fā)現有胃泌素、CCK2R以及COX-2基因的共表達，提示胃泌素具有對COX-2的調控作用，并參與了Hp 的致癌機制。進(jìn)一步研究表明，胃泌素能刺激轉染CCK2R的小鼠腸上皮細胞COX-2 mRNA 與蛋白的表達增加，并能增加COX-2啟動(dòng)子的轉錄活性[31]。研究還發(fā)現胃泌素可以通過(guò)與胃癌細胞CCK2R結合，誘導COX-2蛋白的表達，并促進(jìn)胃癌細胞的惡性行為，且這一過(guò)程還涉及到JAK2/STAT3與PI3K/Akt信號轉導通路，阻斷該途徑或COX-2的作用，則能夠抑制胃泌素對胃癌細胞增殖的影響。

　　作為引起高胃泌素血癥的重要原因，PPI在胃黏膜或胃癌細胞中同樣存在誘導COX-2的行為。有研究對大鼠分別給予雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑或羧基纖維素連續灌胃2周，隨后檢測無(wú)水乙醇所致胃黏膜損傷中前列腺素E2(PGE2)和COX-2的表達。結果發(fā)現，3種PPI均能增加大鼠胃黏膜COX-2的表達和胃黏膜中PGE2含量。而給予特異性COX-2阻斷劑NS-398，可阻斷蘭索拉唑誘導的PGE2合成及胃黏膜保護作用，提示PPI對于胃黏膜中COX-2具有較明確的調控作用，但這一過(guò)程是否依賴(lài)于胃泌素尚不明確。

　　p38 MAPK是MAPK 家族中的重要成員，屬于絲氨酸/酪氨酸激酶，細胞外多種應激原如放射線(xiàn)、紫外光、熱休克、高滲液和促炎因子(如TNF-α)等通過(guò)p38 MARK磷酸化完成信號跨膜轉導，從而影響細胞的轉錄、蛋白合成和細胞表面受體表達等生物效應。該信號通路在炎性反應中發(fā)揮重要作用，COX-2屬于該通路的下游靶基因之一，阻斷p38 MARK 途徑可以抑制COX-2 的表達。Wnt/β-catenin通路屬于體內保守性信號通路，在胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現，β-catenin 的核轉位與胃癌細胞中COX-2mRNA表達呈正相關(guān)，并在β-catenin的反應基團中發(fā)現了與COX-2 轉錄因子相匹配的結合序列，還有報道認為PGE2對Wnt/β-catenin通路存在調控作用。

　　6 小結與展望

　　總之，盡管PPI致癌還是抗癌一直處于爭論中，但臨床上其被廣泛應用于胃癌的輔助治療卻是不爭的事實(shí)，目前還無(wú)法就PPI對胃癌的治療價(jià)值作出準確判斷，但確定的是PPI可通過(guò)依賴(lài)與非依賴(lài)于胃泌素-(COX-2)系統的途徑對胃癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，闡明這一機制對于評價(jià)PPI對胃癌的治療價(jià)值具有重要意義。

【談質(zhì)子泵抑制劑在胃癌治療中的作用及機制論文】相關(guān)文章：

燒燙傷治療中中藥的作用機制分析論文10-15

談?wù)Z(yǔ)言在歌唱中的作用論文10-19

談?wù)Z(yǔ)文教學(xué)中的情感作用論文01-10

談低音提琴在樂(lè )隊中的作用論文09-11

談自主學(xué)習中教師的作用(教學(xué)論文)12-06

試談審美教育在認知教育中的作用論文01-02

牙周序列治療對牙周炎正畸治療的作用論文09-22

談自噬在腫瘤中的作用及運動(dòng)干預的影響論文11-02

彈古箏對智障人的治療作用論文09-15