針劑生產(chǎn)過(guò)程內毒素控制方法總結
針劑生產(chǎn)過(guò)程內毒素控制方法總結
篇一：注射劑質(zhì)量風(fēng)險管理
1無(wú)菌保證風(fēng)險與質(zhì)量風(fēng)險控制點(diǎn)
無(wú)菌保證的風(fēng)險主要來(lái)自于以下，即：
● 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平
● 滅菌工藝的可靠性
● 容器密封完整性
● 無(wú)菌保證管理體系
�。�1）產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平
產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影響：
�、僭牧虾桶b材料中的微生物——風(fēng)險在于其可能進(jìn)入產(chǎn)品。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 制定原輔料采購標準，規定微生物限度。通常應不超過(guò)100CFU/g，并不得檢出致病菌。
● 進(jìn)行供應商的確認時(shí)應重點(diǎn)關(guān)注供應商的生產(chǎn)過(guò)程對微生物污染、細菌內毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險的控制措施。
● 對供應商及其供應的原料進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，以評估其質(zhì)量狀況。對有質(zhì)量不良趨勢的供應商應采取針對性的措施，如增加現場(chǎng)檢查的頻率，更嚴格的抽樣方案。
● 嚴格管理倉儲條件，確保原料儲存過(guò)程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲(chóng)、防鼠等。包裝材料如玻璃瓶應定點(diǎn)采購，其包裝應能防止昆蟲(chóng)進(jìn)入，儲存過(guò)程防止受潮長(cháng)霉。
�、谏a(chǎn)環(huán)境
注射劑的生產(chǎn)從原料稱(chēng)量開(kāi)始直至完成密封，都分別在相應的潔凈區進(jìn)行。生產(chǎn)過(guò)程各步驟都可能存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節，存在來(lái)自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險。為控制上述風(fēng)險，采用A、B、C、D四個(gè)等級的潔凈區標準，分別對應注射劑的各生產(chǎn)工序。如能證明在動(dòng)態(tài)下生產(chǎn)區的潔凈度能符合上述標準，則來(lái)自環(huán)境的微生物污染風(fēng)險是較低的。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 潔凈區應配置設計良好并經(jīng)過(guò)驗證、定期再驗證且良好維護的空調凈化系統。潔凈區新風(fēng)和人員數量的關(guān)系，應至少達到GB50457-2008《醫藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房設計規范》規定的標準。
● 空調凈化系統應保證持續穩定地運行。
● 空調凈化系統停機超出規定時(shí)間后，應重新進(jìn)行潔凈區的驗證。
● 精心設計、實(shí)施動(dòng)態(tài)環(huán)境監控方案，保證監控數據能反映潔凈區的實(shí)際情況。
● 對環(huán)境監控結果進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量統計分析。
● 根據環(huán)境質(zhì)量統計結果制定、修訂環(huán)境監控警戒標準和糾偏標準，確保能及時(shí)發(fā)現、糾正環(huán)境惡化的趨勢。
● 養成良好的個(gè)人衛生習慣和意識，即環(huán)境監控取樣時(shí)段與非取樣時(shí)段的行為一致。
● 制定SOP明確規定發(fā)生諸如停電、空調凈化系統故障、環(huán)境超標等偏差應對措施。
�、凵a(chǎn)設備
注射劑通常采用固定的設備，安裝了生產(chǎn)及在線(xiàn)清洗、消毒等多種工藝管道。因此設備存在殘留物或微生物的可能，對產(chǎn)品有潛在風(fēng)險。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 設備在線(xiàn)清潔和在線(xiàn)滅菌的方法應足夠詳細，應包含所有影響清潔效果的參數，如水溫、清潔劑濃度、流速、時(shí)間、閥門(mén)的開(kāi)閉次序和時(shí)間、蒸汽溫度、壓力等的書(shū)面規定，以確保清潔效果的重現性。
● 清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長(cháng)存放時(shí)間應經(jīng)過(guò)驗證。
● 認真執行、記錄清潔和滅菌過(guò)程，發(fā)生偏差應及時(shí)調查、糾正。
● 應制定、執行可靠的設備狀態(tài)管理措施，保證設備的狀態(tài)受控。
● 最好采用經(jīng)驗證的計算機化系統，自動(dòng)執行、記錄清潔和滅菌程序，設備狀態(tài)管理由計算機完成。
● 與藥品接觸的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、惰性氣體等），將對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，因此需要對公用介質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行嚴格控制，要求其質(zhì)量等級應滿(mǎn)足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露點(diǎn)≤-40℃，塵粒數≤30.1mg/m（藥品生產(chǎn)企業(yè)可按A級空氣標準評定），含油量≤0.01 mg/m3。
�、苋藛T與生產(chǎn)操作
人員及其活動(dòng)被視為最大的污染源。一方面通過(guò)人員對環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量，另一方面，某些生產(chǎn)操作中，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。生產(chǎn)設備的狀況、尤其是對降低藥液帶菌量有顯著(zhù)作用的過(guò)濾器、清洗輸液瓶和膠塞的設備、滅菌設備等狀態(tài)和性能，都對產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 生產(chǎn)操作人員應掌握微生物的基本知識，養成良好的衛生習慣。
● 應配備質(zhì)地良好的個(gè)人防護服裝。所有進(jìn)入潔凈室的人員需經(jīng)過(guò)更衣程
序培訓，制定合理的工作服管理制度。
● 工藝及生產(chǎn)操作設計應能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導致污染的風(fēng)險。
● 選用質(zhì)量可靠的藥液終端過(guò)濾器，配合使用適當的預過(guò)濾器，以截留藥。液中的微生物。終端過(guò)濾器使用后須經(jīng)完整性測試，使用周期經(jīng)過(guò)驗證。
● 滅菌前各工序的最長(cháng)時(shí)限應經(jīng)過(guò)驗證。
● 生產(chǎn)設備或生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生偏差后應分批，并增補產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品，為質(zhì)量評價(jià)提供依據。
● 包裝材料的清洗設備，如洗瓶機應經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設置設備關(guān)鍵參數監控和報警裝置。
�、菸⑸镌诋a(chǎn)品中的增殖
活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。充足的水分是必要條件，不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì)，如有無(wú)抑菌性、pH等也能顯著(zhù)影響微生物繁殖速度。通�？蓪⒃虾退旌献鳛樯a(chǎn)的起始時(shí)間。一般分為配制時(shí)間，從配制結束到灌裝結束的時(shí)間，從灌裝開(kāi)始到最后一瓶產(chǎn)品滅菌的時(shí)間等。在配制罐或灌裝前的儲罐中的藥液的微生物和內毒素污染可視為均勻的，但經(jīng)過(guò)灌裝后，就有可能存在污染不均勻的情況。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 根據經(jīng)驗和驗證制定各步驟的時(shí)限。對每一種產(chǎn)品都應進(jìn)行微生物繁殖驗證。通過(guò)在產(chǎn)品中接入有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養，可直觀(guān)地獲得微生物數量和時(shí)間的關(guān)系曲線(xiàn)。
● 生產(chǎn)過(guò)程中嚴格執行各步驟時(shí)限。發(fā)生偏差后應分批、取樣。
● 對以上各風(fēng)險因素和風(fēng)險控制方法效果的評價(jià)，可通過(guò)對一定周期內產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢驗結果進(jìn)行統計分析而進(jìn)行，如果超過(guò)95%的樣品為低污染水平（如藥液不超過(guò)10CFU/100ml），則說(shuō)明生產(chǎn)過(guò)程整體上微生物污染風(fēng)險控制措施是有效的。
�、尬⑸锬蜔嵝詸z查
從滅菌原理可知，產(chǎn)品無(wú)菌保證水平不僅與滅菌前產(chǎn)品中的污染數量有關(guān)，也與污染菌的耐熱參數相關(guān)。耐熱參數（D值）的測定是非常繁瑣且費時(shí)的工作，僅在滅菌工藝驗證的微生物挑戰試驗中進(jìn)行，很難用在日常質(zhì)量控制。由于日常生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多數是不耐熱的，因此可以通過(guò)簡(jiǎn)便可行的耐熱性檢查作為日常監控手段。
耐熱性檢查的步驟如下（應遵循無(wú)菌操作的要求）。
● 將100ml滅菌前的產(chǎn)品經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾。
● 濾膜浸沒(méi)于裝有產(chǎn)品的試管中，將試管置于沸水浴中，保持15分鐘，迅速冷卻。
● 試管中加入一定量的液體培養基，于30℃~35℃培養7天。
● 如無(wú)生長(cháng)，則通過(guò)。如有生長(cháng)，則說(shuō)明可能存在耐熱菌，需做進(jìn)一步確認，如：測定D值或驗證用生物指示劑做耐熱性比較，以確定產(chǎn)品是否達到無(wú)菌保證水平。
�。�2）滅菌工藝的可靠性
滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產(chǎn)品，經(jīng)滅菌后達到殘存微生物概率不超過(guò)百萬(wàn)分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過(guò)以下四個(gè)環(huán)節保證。
�、贉缇O備的適用性
滅菌設備的適用性是指滅菌設備執行滅菌工藝的能力，即滅菌設備對滅菌工藝各參數的控制準確度和精確度能否使任意位置的產(chǎn)品的實(shí)際F0值符合滅菌工藝規定的F0值范圍。例如：某500ml規格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為121℃±1℃，F0值為12~20分鐘，通過(guò)執行特定的滅菌程序，滅菌設備如能保證一定的裝載方式下腔室內任意位置的產(chǎn)品實(shí)際達到的F0值在12~20分鐘內，就說(shuō)明
該設備的適用性良好。顯然，滅菌工藝允許的F0值范圍越窄，對滅菌設備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高。
現代化的滅菌設備為加熱、冷卻介質(zhì)的流量，以實(shí)現預定的滅菌工藝，計算機同時(shí)自動(dòng)記錄整個(gè)滅菌過(guò)程數據。影響滅菌設備適用性的因素主要為滅菌設備的設計制造，安裝、傳感器的準確性和精確度、計算機程序、設備的維護保養等。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 通過(guò)滅菌設備的設計確認，使滅菌設備以預定的滅菌工藝為設計目標。 ● 通過(guò)安裝確認、運行確認、性能確認、滅菌工藝驗證，證明設備性能達到設計要求適用于滅菌工藝。
● 至少每半年校驗一次關(guān)鍵參數傳感器，如溫度傳感器，至少每年進(jìn)行一次滅菌設備再確認。
�、跍缇に嚨尿炞C
滅菌工藝的驗證都要經(jīng)以下四個(gè)步驟，因此質(zhì)量風(fēng)險控制方法需確保各步驟的有效性。
● 選擇能抵抗滅菌工藝的生物指示劑。
● 考察各種變量對生物指示劑耐受性的影響（例如，生物指示劑的繁殖，生物指示劑與被滅菌物質(zhì)之間的相互影響）。
● 建立生物指示劑在滅菌過(guò)程中破壞的定量指標。
● 測定被滅菌物質(zhì)在特定工藝條件下實(shí)現無(wú)菌的可能性。
�、蹨缇に嚨膱绦�
應確保滅菌設備執行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風(fēng)險在于：
● 滅菌設備中的溫度傳感器準確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數據與真實(shí)值不符合導致的偏差。
● 意外事件如停電等導致的滅菌中斷和數據丟失。
質(zhì)量風(fēng)險控制方法：
● 至少每6個(gè)月進(jìn)行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設備進(jìn)行一次再驗證，再驗證或校驗應至少重復運行兩次滅菌程序，以證明其重現性。 ● 啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認設備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗證或校驗的有效期內。
篇二：中藥注射劑的細菌內毒素檢查
細菌內毒素檢查法是應用鱟試劑檢測內毒素的方法，具有靈敏度高，方法簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，越來(lái)越受到人們的重視。我國1991年就收入衛生部部頒標準，1995年版《中國藥典》正式收載該法。但主要是 用于一些西藥的內毒素檢查。近年來(lái)也有學(xué)者進(jìn)行了中藥注射劑的應用研究，取得了一定的進(jìn)展，為了了解國內中藥注射劑的細菌內毒素檢測的研究現狀，筆者查閱了國內公開(kāi)刊物發(fā)表的論文，對有關(guān)中藥注射劑進(jìn)行細菌內毒素檢查的研究現狀作一綜述，以供參考。
1. 板藍根注射液 宋田政等研究結果L＝5Eu/ml，用0.25Eu/ml的鱟試劑，MVD＝20（倍）。樣品為1：2、1：4稀釋倍數，λ＞2.0Eu/ml,有抑制作用。按1：8、1：16倍數稀釋后對細菌內毒素試驗無(wú)明顯干擾。取板藍根注射液按家兔法規定檢查10批均為陰性，細菌內毒素檢查9批呈陰性，1批呈陽(yáng)性，呈陽(yáng)性的檢品用家兔法檢測家兔升溫總和達1.38℃，接近不合格邊緣。實(shí)驗結果認為細菌內毒素法可用于板藍根注射液的熱原檢測試驗。
2. 刺五加注射液 廖建萍等研究結果L＝0.714Eu/ml,用0.25Eu/ml的鱟試劑，MVD＝2.8倍。刺五加注射液2倍稀釋液對細菌內毒素試驗無(wú)干擾。將3批熱原檢查合格 的刺五加注射液用BET水稀釋2倍，用λ＝0.25Eu/ml的TAL，按細菌內毒素檢查進(jìn)行檢查，結果3個(gè)批號均符合規定，與家兔法結果一致。
3.丹參粉針劑 馮文軍等研究結果細菌內毒素理論限值（L）＝10Eu/ml，用0.125Eu/ml鱟試劑對4批丹參樣品依法作內毒素檢查，并增設陽(yáng)性對照管，并用家兔法做熱原檢查，檢驗結果全部合格。
4.參附粉針劑 劉相輝等研究結果細菌內毒素理論限值（L）＝0.83Eu/ml,用0.25Eu/ml的鱟試劑MVD＝3.3（倍），取三批樣品稀釋成0.3mg/ml,1mg/ml兩個(gè)濃度，按照《中國藥典》規定的干擾試驗方法進(jìn)行實(shí)驗，結果兩個(gè)濃度對鱟試驗均不存在干擾。三批樣品檢查結果合格。在進(jìn)行鱟試驗時(shí)，選擇了不同廠(chǎng)家批號的鱟試劑進(jìn)行靈敏度、干擾性試驗和檢測，檢查結果均合格，說(shuō)明鱟試驗法檢測參附粉針熱原具有可行性。
5.生脈注射液 劉萍等研究結果的細菌內毒素理論值（L）＝5Eu/ml,用0`25Eu/m的鱟試劑MVD＝20（倍），根據MVD的計算值，將樣品稀釋至1：16的濃度，在此稀釋下對試驗無(wú)干擾，可用鱟試劑檢查法來(lái)控制生脈注射液的細菌內毒素限量。
6.魚(yú)腥草注射液 劉煒等結果錢(qián)腥草注射液可以由細菌內毒素檢查代替熱原檢查。細菌內毒素檢查合格的樣品濃度是1：4稀釋?zhuān)线m的鱟試劑靈敏度為0.25Eu/ml以下（包括 0.25Eu/ml）。
7.β－七葉皂甙鈉 羅宇芬等研究結果細菌內毒素限值L＝15Eu.mg﹍1，λ＝0.05Eu/mg的檢查靈敏度下，β－七葉皂甙鈉注射液原液、1/4、1/8、1/12、1/16、1/20，5個(gè)濃度系列。結果β－七葉皂甙鈉注射液原液、1/4、1/8濃度對檢查有干擾；1/16、1/20濃度加內毒素的回收率均在有效范圍50%~200%之間，樣品溶液對鱟試劑反應
無(wú)干擾。本試驗具有合適的靈敏度和快速的檢查時(shí)間，在0.0500Eu/mg的檢查靈敏度下，β－七葉皂甙鈉進(jìn)行1/16稀釋?zhuān)錁藴蕛榷舅胤磻獣r(shí)間少于30min，比凝膠法快一半。
8.大蒜注射液 孫燕等研究結果細菌內毒素限值L＝5Eu/mg,用0.25Eu/mg的鱟試劑MVD＝20（倍），將樣品稀釋至1：20的濃度，在此濃度下已無(wú)干擾作用，且具有較好的回收率，細菌內毒素檢查法替代熱原法檢測大蒜注射液是可行的。
9.清開(kāi)靈注射液 金衛民研究結果細菌內毒素限值L＝
7.46Eu/ml,用0.125Eu/ml的鱟試劑MVD＝69（倍），將原液1：60稀釋后，消除了抑制現象，即對靈敏度0.125Eu/ml的鱟試劑無(wú)干擾作用中，可進(jìn)行細菌內毒素檢測，取6批為熱原檢查合格產(chǎn)品，經(jīng)1：60稀釋后進(jìn)行細菌內毒素試驗，結果兩者一致。
10.注射用川芎液 勞海燕等應用動(dòng)態(tài)濁度法，研究結果細菌內毒素限值L＝2.99Eu/mg,用0.05Eu/ml的鱟試劑，MVD＝1495（倍）通過(guò)對樣品定量添加標準內毒素的干擾預試驗，將川芎素原液及1：10、1：20、1：40、1：60、1：80稀釋6個(gè)濃度系列，定量添加標準內毒素，其回收率分別為0.20%、74.70%、87.93%、87.09%、98、55%、119.20%；從中篩選最佳的檢測濃度1：60稀釋液，進(jìn)行了3個(gè)批號正式試驗，樣品中定量添加標準內毒素，其回收率為120.4%、98.55%、85.40%。均在50%~200%有效范圍，對鱟試劑干擾作用，可用于注射用川芎嗪的細菌內毒素檢查。
11.5種中藥注射劑 陳吉生等對復方丹參注射液、清開(kāi)靈注射
液、茵梔黃注射液、參麥注射液、雙黃連粉針劑的研究結果，細菌內毒素限值分別為22.5Eu/ml,11.25Eu/ml,22.5Eu/ml,12.5Eu/ml,0.208Eu/mg,用0.5Eu/ml的TAL，樣品實(shí)際最大稀釋倍數（MVD）分別為45、20、45、25、2.4mg/ml。對每個(gè)樣品3個(gè)批號，分別使用2個(gè)廠(chǎng)家的TAL進(jìn)行檢查，結果均符合要求。上述5種靜脈用中草藥注射劑可以用BET法替代熱原檢查法，用于生產(chǎn)過(guò)程中間產(chǎn)品或成品的質(zhì)控。
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篇三：大容量注射劑質(zhì)量風(fēng)險分析與質(zhì)量風(fēng)險控制方法
一、大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液的劑型特點(diǎn)
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液集制膜袋、塑料輸液容器接口及塑料輸液容器易哲式密封蓋組合均在A(yíng)/C級潔凈層流罩內完成；制膜袋和塑料輸液容器接口完成后同時(shí)灌裝藥液，并隨時(shí)進(jìn)行與塑料輸液容器易哲式密封蓋組合的熱合，在A(yíng)/C級潔凈層流罩內完成所有熱合工序，保證產(chǎn)品的潔凈度，具有先進(jìn)的控制系統和可靠的安全性能保障體系；生產(chǎn)原料選用國內生產(chǎn)的多層共擠膜、接口、組合蓋，運用新型多層共擠技木，關(guān)鍵生產(chǎn)工序實(shí)現全密閉，有效避免了二次污染；確保了生產(chǎn)工藝質(zhì)量控點(diǎn)的穩定性。
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液，徹底改變了傳統的輸液方式，使輸液過(guò)程變得更為安全；同時(shí)，由于它與多種藥物都有很好的相容性. 具有重量輕、密閉強度髙、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸，節省空間等憂(yōu)點(diǎn)。
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液為最終滅菌產(chǎn)品，最主要的特殊性在于體積大、工藝過(guò)程復雜從而易導致
(1)發(fā)生微生物污染、內毒素污染和微粒污染后對使用者的后果更嚴重； (2)降低微生物、內毒素和微粒污染的技術(shù)復雜性較高； (3)廠(chǎng)房面積大且高，維持廠(chǎng)房潔凈度的難度大、成本高； (4)生產(chǎn)設備體積大且固定，需要在線(xiàn)清潔和消毒滅菌；
(5)工藝管路和在線(xiàn)清潔消毒管路并存，連接復雜，發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險大； (6)內包材（非PVC膜軟袋）生產(chǎn)過(guò)程，復合膜的采購、貯存、使用，制袋發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險大；
(7)大規模地處理物料和包裝材料，生產(chǎn)周期較長(cháng)，發(fā)生微生物污染并在生產(chǎn)過(guò)程中繁殖的概率增加。
GMP的很多基本要求，以及對無(wú)菌制劑的特殊要求，對本劑型而言需要特別關(guān)注并從嚴掌握。
二、生產(chǎn)工藝流程控制
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液工藝流程、生產(chǎn)級別及中間控制示意圖：
(一)純化水制備
將飲用水經(jīng)石英砂過(guò)濾和活性碳過(guò)濾去除水中有機質(zhì)及微粒，再經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子交換柱（軟化器）制得軟化水，精密過(guò)濾器過(guò)濾后經(jīng)二級反滲透制得純化水。
飲用水→機械過(guò)濾→活性炭過(guò)濾→精密過(guò)濾→陽(yáng)離子交換柱→一級反滲透→二級反
滲透→貯罐→至各用水點(diǎn)。 (二)注射用水的制備
純化水→多效蒸餾水機蒸餾→注射用水→貯存→至各用水點(diǎn)過(guò)濾后使用。
純化水經(jīng)多效蒸餾水機蒸餾制得注射用水，經(jīng)80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)，用泵輸送至各使用點(diǎn)，各使用點(diǎn)使用前須安裝0.45um和0.22um濾芯（膜）過(guò)濾后使用。 (三)原輔料稱(chēng)重
1.在D或C級潔凈區進(jìn)行。應設計有足夠大的待稱(chēng)重原料和己稱(chēng)重原料的存放場(chǎng)地。 2.適當的備料管理方法。要特別注意一批產(chǎn)品使用多個(gè)容器的原輔料時(shí)避免遺漏、多稱(chēng)或混淆，尤其包裝容器體積懸殊時(shí)。同一批產(chǎn)品使用的多種原料應集中 存放。
3.合理的氣流方向，防止粉塵大量擴散，減少交叉污染風(fēng)險；防止對稱(chēng)量人員的潛在健康風(fēng)險；降低稱(chēng)量人員對物料的微生物污染風(fēng)險。
4.稱(chēng)量器具的量程應適用。
5.應有足夠的供雙重復核的場(chǎng)地。通常應由QA控制人員對稱(chēng)好的物料品種及重量復核。
6.同一批產(chǎn)品使用的多種原料應集中存放。
7.更換稱(chēng)量品種時(shí)應進(jìn)行清場(chǎng)和必要的清潔；應定期對場(chǎng)地、稱(chēng)重設備和捕塵設備等進(jìn)行徹底的清潔。
與上述注意事項相關(guān)的SOP或相關(guān)規定至少包括以下內容：原輔料外包裝的清潔；備料間的清潔與消毒；人員更衣；原輔料的配料過(guò)程；配料用具的處理；已稱(chēng)量原輔料的復核；配料標簽管理等；已稱(chēng)量原輔料的暫存等SOP。 (四)配制
配制程序： 加熱煮沸
物料（已稱(chēng)量物料）→ 濃配脫碳→稀配→ 粗濾→精濾
調PH、加活性炭
符合規定灌封
1．濃配和稀配
我國大部分企業(yè)采用濃配、稀配兩步。通過(guò)加入活性炭粉末于熱的濃溶液中，以吸附分子量較大的雜質(zhì)，如細菌內毒素。但該工藝有明顯的缺點(diǎn)：
�、倩钚蕴恐械目扇苄噪s質(zhì)將進(jìn)入藥液而無(wú)法除去； ②容易污染潔凈區和空調凈化系統。
從風(fēng)險一利益角度，更合理的配制工藝是一步配制。 2．一步配制法
目前工業(yè)發(fā)達國家已普遍取消了加活性炭濃配--過(guò)濾--稀配的傳統工藝，而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法避免了傳統工藝的風(fēng)險。采用一步配制法的前提是原料生產(chǎn)企業(yè)采用可靠的去除細菌內毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭處理后結晶，
使活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)留在母液中。原料生產(chǎn)企業(yè)還應采取防止微生物污染的措施，能穩定可靠地供應微生物和細菌內毒素污染受控的原料。
配制投料過(guò)程中應通過(guò)收集核對物料標簽等措施進(jìn)行投料復核，保證原輔料按要求加入。 (五)過(guò)濾
大容量注射劑通常采用孔徑為O．22微米的筒式終端過(guò)濾器，并配合使用適當的預過(guò)濾器，截留溶液中的微粒和微生物。
應在使用前后對終端過(guò)濾器進(jìn)行完整性試驗，如發(fā)泡點(diǎn)試驗，以確保過(guò)濾效果。也有采用兩個(gè)串聯(lián)的0．22微米終端過(guò)濾器以進(jìn)一步降低使用過(guò)程中過(guò)濾器破損的風(fēng)險。 (六)制袋、灌封
制袋灌封工序為C級潔凈生產(chǎn)區，制袋灌封在A(yíng)/C級層流罩內操作 制袋灌封程序：
送口管
↓
送膜→印字→壓袋熱合成型→袋口預熱→熱合成型→袋口焊合→撕邊→袋送出（剔除送蓋
↓
焊合→出袋→進(jìn)下工序。
1.檢查確認操作間清場(chǎng)情況，有上批清場(chǎng)合格證副本，無(wú)上批生產(chǎn)遺留物。 2.每個(gè)批次生產(chǎn)前應對產(chǎn)品或容器密封包材接觸的設備部件進(jìn)行清洗和滅菌； 3.三層共擠輸液膜應在潔凈A級層流罩下脫去內包裝；
4.檢查確認印字模版核對品名、規格、批號、生產(chǎn)日期、有效期、使用說(shuō)明等，共擠膜上印字應符合本企業(yè)軟袋輸液標簽內容及要求；
5.確認設備完好，模具規格與批生產(chǎn)指令相符，藥液計量泵管路及灌裝計量符合要求； 6.確認生產(chǎn)環(huán)境符合生產(chǎn)工藝要求，灌封間與相鄰房間應保持適當的壓差梯度，相對壓差≥5Pa，溫度18℃～26℃，濕度45%～65%；灌封機A/C層流罩與相鄰生產(chǎn)環(huán)境保持適當的壓差梯度；
7.制袋成型溫度控制在150-170℃；壓力控制在0.4-0.6Mpa；袋口預熱溫度控制在90-120℃；頸熱合溫度控制在150-170℃；
8.灌封的藥液溫度控制在50℃以下，冷卻水溫度控制在15-20℃，壓力控制在0.2-0.4Mpa；
9.從灌裝口分別連接藥液接口，灌裝前應檢查藥液無(wú)可見(jiàn)異物，灌裝前，調節裝量，裝量應控制標示量的百分百，方可灌裝；
10.生產(chǎn)結束后按《灌裝間清洗消毒操作規程》、《C級潔凈區容器具清洗消毒操作規程》進(jìn)行清場(chǎng)。在線(xiàn)清潔聯(lián)動(dòng)線(xiàn)設備、清潔A/C級層流風(fēng)簾，拆除灌裝針頭、上下活塞、藥液分配器、終端折疊式過(guò)濾器、聯(lián)接軟管等置容器具清洗間和濾器清洗間清洗消毒；按《C級潔凈區清場(chǎng)操作規程》進(jìn)行清場(chǎng)，更換相關(guān)文件、生產(chǎn)標示牌、檫凈地面、墻壁、門(mén)窗及其他附屬裝置；
11.按《記錄填寫(xiě)操作規程》（文件編號：SC·SOP·04·002-00）認真填寫(xiě)生產(chǎn)記錄、清潔消毒記錄、清場(chǎng)記錄，并復核；
12.灌裝和壓塞在C級背景下的A級層流下進(jìn)行； 13.應采用自動(dòng)灌裝和壓塞機完成灌裝和壓塞過(guò)程； 14.應對灌封環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)監控。
(七)滅菌
滅菌區應限制無(wú)關(guān)人員進(jìn)入。 產(chǎn)品應在規定時(shí)間內進(jìn)行滅菌。
產(chǎn)品滅菌主要有蒸汽滅菌和過(guò)熱水噴淋或過(guò)熱水浴三種。 ①蒸汽滅菌
采用清潔蒸汽(工業(yè)蒸汽經(jīng)過(guò)濾除去鐵銹等異物)為加熱介質(zhì)。冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒處理的水。
�、谶^(guò)熱水噴淋
采用純化水為直接接觸產(chǎn)品的介質(zhì)。在滅菌腔室中加入一定量的純化水，通過(guò)循環(huán)泵經(jīng)噴嘴均勻噴灑在產(chǎn)品上。純化水通過(guò)由工業(yè)蒸汽加熱的熱交換器達到滅菌需要的溫度。在冷卻階段該純化水又通過(guò)低溫水冷卻的熱交換器降溫，并使產(chǎn)品降溫。
�、圻^(guò)熱水浴
與過(guò)熱水噴淋相同的加熱一冷卻原理。區別在于產(chǎn)品完全浸沒(méi)在水中。 國際上普遍要求具有防止滅菌后產(chǎn)品二次污染微生物的措施，主要方法有： ①蒸汽滅菌采用的冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒處理的水，消毒方法主要是化學(xué)消毒法，如加入次氯酸，使游離氯濃度達到lOppm以上并至少保持1小時(shí)，可以殺滅生長(cháng)態(tài)的微生物。但該方法無(wú)法保證殺滅細菌芽孢，可靠性較差，已趨于淘汰。
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